Mesotelioma, ácido hialurónico y matriz extracelular.
La matriz extracelular (MEC) es una red tridimensional que envuelve a la totalidad de las células de nuestro organismo. En esta gran maraña intersticial las células se nutren, se comunican mediante señales químicas, proliferan y mueren. La MEC constituye un filtro biofísico a través del cual las células se protegen, reciben nutrientes y estímulos nerviosos. La MEC es el lugar de encuentro para diversas poblaciones celulares encargadas de la respuesta inmune, el proceso de formación de vasos (angiogénesis), la fibrosis y la regeneración de los tejidos. El gran desarrollo de la biología celular, centrado en el estudio de la célula como unidad estructural y funcional de la materia viva (teoría celular), ha desplazado el interés que debería haber despertado la MEC. La MEC no es un mero soporte físico en el que se alojan las células, es un producto de secreción de las mismas que adquiere una independencia propia, al margen de las leyes que gobiernan el ciclo celular. Podría decirse que los componentes estructurales de la MEC, aunque sintetizados por las células, tienen vida propia. Su degradación y reemplazo con la síntesis de nuevos componentes, es más lenta que el continúo proceso de muerte y renovación celular. La MEC modula los procesos vitales de las células y tiene también un papel clave en el desarrollo del cáncer, especialmente durante la invasión tumoral y formación de metástasis. El cambio que transforma una célula proliferativa epitelial normal o benigna enmaligna consiste en el cambio fenotípico de la transición epitelio-mesenquimal propiciado por la MEC. De este modo, la célula epitelial se transforma en otra de hábito mesenquimal, a la que la MEC otorga las propiedades de migración, invasión y diseminación. La célula mesotelial ni es epitelial ni mesenquimal, pero cuando se maligniza adopta características de una (mesotelioma epitelioide), de otra (mesotelioma sarcomatoide), o de ambas (mesotelioma bifásico).
La MEC presenta una arquitectura fibrilar impregnada por una sustancia fundamental de fondo, rica en agua, proteínas y azúcares. Distintas moléculas de aminoácidos y azúcares constituyen esta sustancia, entre las que destaca por su popularidad el ácido hialurónico (AH). El AH, también denominado hialuronano, es una larga cadena (polímero), formada por unidades repetidas de un azucar de doble molécula (disacárido), a expensas de ácido glucurónico y n-acetil-glucosamina. Por su riqueza en grupos ácidos, el AH está cargado negativamente y tiende a atraer cationes como el Na+ que, al ser osmóticamente activos, atraen agua disponiéndose cada molécula de hialuronato como un ovillo laxamente plegado y altamente hidratado, que ocupa un volumen importante del espacio intercelular. El AH es una macromolécula de gran actividad que envia señales a las células, activando receptores específicos de membrana en estas. Por ejemplo, estimula el crecimiento de células endoteliales (1). Recientemente, el AH ha cobrado un nuevo protagonismo en los medios de comunicación a partir de la publicación en Nature de un estudio de la Universidad de Rochester, que parece relacionar la elevada longevidad y resistencia al cáncer del ratopín, con el AH (2). El ratopín o rata topo desnuda, rasurada o lampiña (Heterocephalus glaber), es un raro e interesante roedor que viene siendo estudiado desde hace unos 40 años por sus peculiaridades sociales, anatómicas y metabólicas, entre las que destacan la eusocialidad, baja temperatura corporal, bajo consumo de oxígeno, longevidad y resistencia al cáncer. El hallazgo más novedoso del reciente estudio publicado en Nature es que cuando ´las células de ratopín se ven privadas de AH, bien porque se bloquea el gen que controla la síntesis del AH, bien porque se potencian las enzimas que degradan normalmente el AH, estas células comienzan a desarrollar tumores (2).
Cuando Francisco Báez Baquet conoció la noticia, enseguida recordó cuanto había leido sobre AH y mesotelioma y elaboró un breve artículo titulado: Mesotelioma: ¿un naciente rayo de esperanza?. Francisco Báez, gran estudioso y reconocido documentalista del amianto y el mesotelioma, incluyó en su artículo una selección de 80 citas bibliográficas, sobre un total de más de 200 registradas actualmente en la literatura científica. Amablemente Francisco Báez me envió su artículo y me propuso comentar el tema en el blog. Efectivamente, en el escenario de la vasta literatura sobre el mesotelioma, el AH es uno de los actores más veteranos. La literatura científica recoge ya en 1951 la publicación de un mesotelioma de pleura y peritoneo productor de ácido hialurónico (3). Tanto el mesotelioma como otras patologías que afectan a la pleura y el peritoneo, cursan con derrames en estas cavidades serosas. Durante mucho tiempo y también recientemente (4), se ha preconizado la utilidad de la cuantificación de AH para distinguir los derrames benignos de los malignos. Y también dentro de los malignos, para diferenciar aquellos causados por mesoteliomas, de aquellos otros secundarios a tumores malignos de origen epitelial (carcinomas). Cuando la célula mesotelial se maligniza aumenta considerablemente su producción de ácido hialurónico. Por el contrario, cuando una célula epitelial glandular se maligniza (adenocarcinoma), segrega otro tipo de mucinas que carecen de AH. El AH es un componente de las mucinas estromales que alberga la MEC, pero no de las mucinas de origen epitelial. A pesar de la larga trayectoria del AH como marcador diagnóstico de mesotelioma, otros biomarcadores gozan de más prestigio que el AH por su mayor sensibilidad y especificidad (5,6).
Hasta la fecha, el AH sólo ha mostrado utilidad en el diagnóstico del mesotelioma y su papel ha sido secundario, pero quizás podríamos estar ante las puertas de un giro copernicano en la relación mesotelioma y AH, al menos estas son las esperanzadoras reflexiones de Francisco Báez Baquet, a la luz de los nuevos hallazgos que parecen explicar la resistencia al cáncer del ratopín (2). Bien es cierto que existen algunas referencias por las que los mesoteliomas con elevada producción de AH podrían tener mejor pronóstico (7,8), pero el AH confiere a la célula tumoral propiedades invasoras y la relación del AH con el cáncer es compleja y controvertida. Numerosas publicaciones indican que las células tumorales se benefician de tener una rica malla de AH a su alrededor, pero también hay estudios, aunque menos, que dicen lo contrario. En palabras de Manuel Serrano, investigador del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas de Madrid, es muy posible que los efectos dependan de muchas otras variables, como el componente inflamatorio, que también es sensible al AH y que puede tener un efecto positivo o negativo sobre el cáncer. Se lleva muchos años trabajando sobre cómo tratar el cáncer a través del AH, tanto destruyéndolo como reforzándolo, y todo este esfuerzo aún no ha dado frutos claros. No cabe duda que estos nuevos datos que ha proporcionado la investigación del ratopín (2), reactivarán el interés en la conexión entre AH y cáncer. En palabras de Francisco Báez Baquet, la labor del equipo investigador de la Universidad de Rochester (2), hace vislumbrar la posibilidad de una diana terapéutica, para el cáncer, en general, y para el mesotelioma, en particular. Mesotelioma con una larga historia de vínculos con el AH, y mesotelioma, en fin, que tan huérfano de esperanzadoras novedades viene mostrándose.
http://medicablogs.diariomedico.com/jmsanz/2013/07/08/mesotelioma-acido-hialuronico-y-matriz-extracelular/
